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鲁先平:微芯18载,8.5亿、3个原创新药的征程 -0907威尼斯

2019-10-11 15:25:25

微芯生物在中国医药史上是一个独特存在。

 

没有财力雄厚的基石投资者,没有大牛云集的学术顾问团,微芯却凭借实力先后赢得美国化学学会、nature等诸多业内顶尖机构的认可关注,创下科创板476倍市盈率记录。

 

  • 中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药;

  • 中国首个自主研发进行全球同步开发的化学新药;

  • 中国首个针对复发或难治性外周t细胞淋巴瘤(ptcl)适应症原创新药。

 

10月31日,上,“医学界”独家对话微芯生物创始人、同写意新药英才俱乐部荣誉理事鲁先平博士,希望借助这位实力派选手的视角,一窥中国本土创新药企的成长历程。

 

鲁先平老师在现场

 

“近些年来国家对创新药大力支持,更多的企业能把原创药做成功,活下去还可以盈利,这就是成功。"谈及当下的生物医药投资泡沫,鲁先平有点唏嘘,“现在中国生物医药投资环境已经改得非常好了,昨天还有人哭困难,我说你这个有什么困难?现在都变成泡沫了还有困难?”

 

随后,他又以开玩笑的口吻补充了一句:“当年我到处想融资,就是融不到呐!”虽然语气轻松,但熟悉的人都知道,2004年到2005年微芯经历了生死考验。

 

 

 

萌芽在创新药荒原上

 

即便是被誉为中国创新药黄金十年开端的当下,也少有企业坚持100%原创新药,mee-too、me-better几乎是大部分中国创始人们对活下去的妥协,可想而知,诞生于千禧年初的微芯犹如一颗萌芽在荒漠之上的绿植,面临着更冷酷的生存寒冬。

 

“一定是在治疗领域新作用机制的首次出现,它才能叫原创,第二个出来就不叫原创了。”鲁先平对于原创新药的定义自始至终都非常明确清晰。

 

2001年,他刚回国创业,彼时创业板要开设的好消息让整个医药圈看到了做创新药的希望——通过ipo募资支持创新药研发。然而中间几经波折,最后还是落了空。鲁先平曾在一次生命健康产业论坛上回忆道,由于家人都在美国,他们团队在困难时候会聚在一起喝酒一起哭。

 

到了2005年,微芯面临着一系列危机:研发资金短缺,投资人建议做cro(合同研究组织)先活下去却被他断然拒绝、b轮融资迟迟找不到新投资人、5位创始人中2位因为家庭和待遇的原因选择离开···另一方面,西达本胺同期临床数据利好消息不断。

 

 

 

坚持与妥协,只为活下去!

 

“那时候,投资者都知道我们做地非常好,包括科学质量、推进速度其实都比美国同期做的好,但他们不敢继续投我们了,我理解他们,也不敢要求他们继续投资,因为没有资本退出通道。”须知一个基金投资机构运行周期只有三五年,陪跑药企十年几乎不可能。

 

一位朋友回忆说,当时鲁先平经常跑去酒吧里点上一支雪茄,“闹中取静”,思考对策,一坐就是半天。

 

鲁先平告诉“医学界”,拒绝cro,坚持原创道路仍是他到今天为止认为做过的最正确的事情,但是为了让微芯活下去,他也做出了部分妥协:在海归团队中主动带头自降60%工资;以2800万美元一个较低的价格将尚处于临床前评价的西达本胺授权给美国沪亚生物。“合作解决了我们当时资金,但(西达本胺)价值没有体现出来,包括临床开发进度都比较慢,这个比较遗憾。”

 

此外,本是威尼斯试玩的合作伙伴的cro泰格医药也在微芯融资最困难的时候出手,倒过来变成股东给予支持也让鲁先平感动不已。微芯生物2个全球原创新药的顺利研发在证实泰格医药的独到投资眼光的同时,也让其在国际舞台上好好秀了一把新药研发能力,不少客户慕名找来。“很有意思,我们大家这么一路走过来。”他评论道。

 

 

 

怒放的中国创新之花

 

“从科学家转变成企业家,您觉得最大的改变是什么?”当“医学界”抛出这个问题时,鲁先平先是一愣,随后笃定回答:“其实我从来两个角色兼在一块的。”

 

他补充道,对一个科学家来讲,最难的是把科学理念转化为成功的商品,这需要三个特质:

  • 第一,对自己的科学理念前瞻性充分坚信;

  • 第二,坚信不是王婆卖瓜自卖自夸,而是客观评价市场前景;

  • 第三,具备足够的人格魅力去把团队、投资人团结在一起。

 

凭借一颗“做出中国人可承受创新药”的赤子之心,一股百折不挠九死不悔的勇气,鲁先平带领着微芯在中国创新药历史上留下浓墨重彩的一笔。

 

  • 8.5亿烧出3个原创新药

 

十年十亿一个新药的定律为医药圈子广为熟知,然而微芯却在18年里仅用8.5亿就烧出了3个原创新药:西达本胺、西格列他钠(三期)、西奥罗尼(二期)以及5个在研管线。

 

公开资料显示,2014年获批的西达本胺是全球第一个亚型选择性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂,首个获批适应症是复发及难治性外周t细胞淋巴瘤。相比同类美国药监局fda获批产品普拉曲沙、罗米地辛、贝利司他,西达本胺客观缓解率orr更为显著,且口服给药方式更为便捷。

 

 

2018年5月29日,微芯宣布西达本胺联合依西美坦完成乳腺癌关键性ⅲ期临床试验。同年欧洲肿瘤内科学会(esmo)上,中国乳腺癌专家江泽飞针对西达本胺联合依西美坦完成乳腺癌关键性ⅲ期临床试验结果在主席论坛作了口头报告,这也是去年唯一一个入选主席论坛的中国研究。

 

“西达本胺第二个适应证获批在即,非小细胞肺癌的三期临床也马上要开展了。我们糖尿病药物西格列他钠也已经提交了nda(新药上市),针对小细胞肺癌的西奥罗尼已经进入临床二期。”鲁先平对西奥罗尼信心满满,“这个领域二十多年没有新药出现过了,我们一定会成功。”

 

微芯在研管线部分截图

 

一个小企业何以三个原创药都能成功?鲁先平将其归因于微芯的核心预测评价平台——基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台。“原创就是重新探索一个领域,风险很大,必须要有核心关键技术去甄别,不然我们一定死的最早和最快的人。”

 

他介绍道,该平台通过微阵列基因和高通量筛选新技术,跟美国fda独立中心交叉授权成为一个完整的软件基因大数据的分析平台,可在很短时间内同时观察几十上百甚至上千个药物化学分子对不同基因靶点的作用机制,并通过大数据处理,最后总结归纳建立模型以判断其潜在优势和风险。

 

“这就可以把过去必须通过临床一、二、三期一步一步试的风险放到实验室阶段,这样一个小的企业才敢做原创。”

 

  • 从0开始打造成gmp团队

 

如果说在全新机制探索领域,微芯还有独家技术可以倚仗,那么到了实打实的生产领域,鲁先平又遇到了全新难题:怎样打造一支全新的gmp队伍来通过药监部门审查?

 

新建工厂,大部分企业会选择从外面聘请人才,鲁先平是这样想也是这样做的,但几番面试下来,他并没有找到适合的人选,“我需要的gmp人员是:鲁博士今天说的事情说错了,那么对不起,你应该表示反对。鲁博士不懂gmp,瞎指挥,你要反对。”

 

没有现成的gmp团队,鲁先平打起了微芯一帮做药学研究的研发人员的主意。“当时我们就聘请了一个有专业经验的副总,我给那些研发人员做工作,让他们转移到新业务——做gmp(生产质量管理规范)。从建工厂开始,这的确有非常大的风险。”一个工厂如果不能及时通过gmp,就意味着连续数月都必须承担高昂的运营成本却没有任何产出。

 

一切从0开始。为了更好地让团队成长起来,微芯请了几位有通过欧盟gmp审批经验的专家每月授课,还派成员出去学习…整个团队开足马力,一年后三位专家现场审计后却直接表示:“鲁博士,你们团队就是一个中试的研发车间,哪是gmp呀!”

 

整个团队都对结果感到沮丧,但鲁先平却安慰大家:“没事啊,你看,所有这些什么严重啊、重大的东西只说明了过往,你们理论什么都学到了,但是没有实际经验,所以你们在运用中出现了把握尺度的问题。这个没问题,一旦暴露了核心问题在哪,咱们开始模拟训练。”

 

又过了1年,西达苯胺终于迎来了药审部门的现场核查。由于之前现场核查只管仿制药,对于创新药工艺需要不断完善缺乏认识,核查人员发现微芯生产记录与cde报道新材料有出入,得出了全盘否认的结论。

 

鲁先平对此回应:“你们如果今天要写什么东西,我也无法干涉。我只能说,我不同意你们的结论。”后来经过提请新申请,国家对创新药也非常重视,专门派了一位处长前来进行第二次检查,一番沟通交流后,微芯迎来了第二次生产考验。

 

“当时一共检查3天,头两天我在,最后一天我不在。那天正好是我小儿子毕业典礼,作为父亲不去参加儿子的毕业典礼是有问题的,所有我就回去了。”他笑着说,之前为了能够参加儿子的开学典礼,他甚至还放弃了一次与国家主席握手的机会,语气虽然有点遗憾但也能听出他作为一位父亲对这个决定的满满自豪感。

 

“到了下午2点,他们召开会议宣布结论,当时我在美国接的电话,对方开口第一句就是,‘鲁博士你非常幸运,有这么一个团队能够从早期的研发走到开发,走到规范化生产,一步一个脚印。尽管不是完美,但是它真正体现了质量源于设计这种理念,他们虽然有缺陷,现在完整通过了。’当时我自己就哭了。”鲁先平回忆起当时场景还是非常激动。

 

据了解,当时微芯的gmp团队为了迎接这次检查,几天几夜没睡觉,因为一旦没有核查通过,工厂要空开好几个月,后果非常严重,好在最后有了一个圆满的结局。

 

关于微芯的gmp团队建设,鲁先平坦言当时是他决定要让大家这么做,现在也不后悔。“微芯的gmp体系建立应该说非常好,微芯是第一家mah(药品上市许可持有人制度)持有者,实际上我们培养这个队伍真正理解国家规范质量管理的精髓,让大家不至于流于形式,而是真正做到质量鼻祖,像这种事情微芯做了很多,这也是微芯跟别人不一样的地方。”

 

而对于微芯上市科创板融资10.22亿元后的未来,他说:“首先我们要尽快开展药品的国际市场开发。除了西达苯胺,要着手看其他药该怎么国际开发。接着我们会进一步加强人才团队。人才意味着专长,只有通过专家专长,我们才敢于去冒科学风险在高山峡谷的险峻地形中走出去,也许我们会介入更多的治疗领域。”

已经到最底了
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